쑥은 복합 식물인 쑥의 지상 건조 부분으로 2,000년 이상 전부터 중국에서 약용으로 사용된 오랜 역사를 가지고 있습니다. 1971년 Tu Youyou와 다른 과학자들은 쑥 추출물이 쥐와 원숭이 말라리아에 상당한 치료 효과가 있다는 것을 발견하고 항말라리아 약물 개발의 이정표가 된 효과적인 단량체인 아르테미시닌(artemisinin)을 명명했습니다. 아르테미시닌은 아자고리 구조를 포함하지 않는 과산화물 다리 구조를 가진 세스퀴테르펜 락톤 화합물입니다. 클로로퀸 및 퀴닌과 같은 전통적인 항말라리아 약물과 비교하여 아르테미시닌은 더 나은 효능, 더 낮은 독성 및 더 적은 부작용을 가지고 있습니다. 재발률이 높다는 단점이 있지만 다른 항말라리아제와 병용하면 해결할 수 있다.

아르테미시닌과 그 유도체

아르테미시닌의 물리화학적 특성을 개선하기 위해 과학자들은 그 구조를 연구하고 디히드로아르테미시닌, 아르테수네이트, 아르테메테르, 아르테메테르 및 기타 유도체를 합성했습니다. 아르테미시닌과 그 유도체는 세스퀴테르펜 락톤입니다. Deoxy artemisinin은 P. bergeri 생쥐에 부정적인 영향을 미치며, 이는 artemisinin의 생물학적 활성이 과산화물 다리의 구조와 관련이 있음을 나타냅니다. 따라서 아르테미시닌의 구조적 변형은 주로 C-9와 C-10의 구조를 변형하여 퍼옥사이드 브릿지를 보존하는 것을 기반으로 수행되며, c-10이 가장 일반적인 변형입니다. 이 논문은 참고용으로 이 아르테미시닌과 그 유도체에 초점을 맞추고 있습니다. 아르테미시닌과 그 주요 유도체의 화학 구조는 다음과 같습니다.

아르테 미시 닌

Artemisinin은 분자식이 C15H22O5인 무색 결정성 분말입니다. 고분해능 질량분석기 분석은 하프테르펜, 적외선 스펙트럼 및 트리페닐포스핀과의 정량적 반응에 대한 화합물이 특수 과산화물 그룹에 존재하는 화합물, 핵자기공명(NMR) 및 X-선 회절(XRD) 기술을 결정하는 것으로 나타났습니다. artemisinin의 구조와 상대적인 배열은 광학 회전 분산 기술을 통해 락톤 고리의 절대 배열을 얻었습니다.

연구의 발전과 함께 약리학적 효과 아르테 미시 닌 및 그 유도체는 항말라리아에 국한되지 않고 항종양, 항염, 항진균, 항섬유증 및 기타 측면에서 효과적인 것으로 밝혀졌습니다. 임상 적용에서 아르테미시닌은 낮은 수용해도 및 지질 용해도, 낮은 안정성, 낮은 경구 생체이용률 및 3-5H 혈장 반감기를 갖는 것으로 밝혀져 임상 적용을 제한합니다.

디 하이드로 아르테 미시 닌

디히드로아르테미시닌은 수소화붕소나트륨에 의해 아르테미시닌 구조의 C-10 카르보닐기를 히드록실기로 환원시켜 얻어진다. 분자식은 C15H24O5이며, 아르테미시닌 반합성에서 가장 단순한 화합물이며 다른 아르테미시닌 화합물을 합성하기 위한 전구체로 사용할 수 있습니다. 아르테미시닌 및 그 유도체는 주로 체내에 활성 물질로 흡수되어 이중 수소 아르테미시닌을 재생한 후 약리학적 효과, 이중 수소 아르테미시닌 기반 항말라리아 아르테아누인의 효과가 4~8배 향상되고 경구 생체 이용률이 10배 이상 향상될 수 있으며 질병 치료 과정에서 재발률이 낮고 독성이 적고 물에 대한 용해도가 더 높지만 아르테미시닌 아래의 이중 수소 아르테미시닌의 안정성, 수용해도는 여전히 이상적이지 않습니다. 많은 연구자들은 dihydroartemisinin 서방성 정제, dihydroartemisinin 나노 입자, dihydroartemisinin 리포솜, 자기 dihydroartemisinin nanoliposomes 등과 같은 dihydroartemisinin의 약학적 특성과 생체 이용률을 향상시키기 위해 새로운 약물 재료 또는 새로운 제형을 찾는 데 전념하고 있습니다.

아르테수네이트

Artesunate(C19O8H28)는 dihydroartemisinin과 succinic anhydride의 에스테르화에 의해 합성됩니다. 항말라리아, 항바이러스, 항염, 항종양 및 면역조절 효과가 있습니다. Artesunate는 고효율, 낮은 독성 및 내성 내성을 가진 약산성 약물입니다. 체내에 쉽게 확산되고 생물막에 쉽게 침투합니다. pKa 값이 3.5 ~ 5.5이면 아르테수네이트는 산성 체액에서 잘 이온화되지 않지만 약알칼리성 용액에는 용해됩니다. 이러한 특성에 기초하여, 아르테수네이트는 주사, 경구 또는 직장 투여를 위한 주사제, 정제, 좌제 또는 기타 투여 형태로 제조될 수 있다.

아르테메테르와 아르테에테르

dihydroartemisinin을 기질로 사용하고 c-10 수산기의 수소 원자를 탄화수소기로 대체하여 artemisinin ether 유도체를 얻었습니다. 가장 대표적인 것은 artemether와 artemether이며, 둘 다 artemisinin보다 활성이 높습니다. 아르테미시닌 에테르 유도체는 지질 용해도는 좋지만 수용성이 낮고 생체 이용률이 낮습니다. 직접 주사하면 자극이 생기기 쉽습니다. 따라서 일부 학자들은 아미노프테린에 의해 변형된 아르테미시닌 에테르 리포솜을 아미노프테린에 의해 변형된 표적 나노 리포솜으로 캡슐화했는데, 이는 둥글고 균일하며 비교적 안정하다. 시험관 내 방출 결과는 리포솜이 생체 내에서 장기간 약물을 방출할 수 있으며, 아르테메테르의 대사 및 생체 이용률을 향상시킬 수 있음을 보여주었다.

기타 파생상품

아르테미시닌의 일부 구조적 유사체, 폴리머 및 구조적 단순화도 아르테미시닌의 독특한 구조를 기반으로 합성되었습니다. 아르테미시닌 이량체는 라이곤으로 연결된 두 개의 아르테미시닌 단량체로 구성됩니다. 일반적으로 사용되는 라이곤에는 알킬, 에테르 결합, 에스테르기 및 탄산아민 등이 포함됩니다. 아르테미시닌 단량체와 비교하여 이량체는 약리 활성이 강하고 부작용이 적으며 물리적 및 화학적 특성이 좋습니다. 연구에 따르면 시험관 내 및 생체 내에서 우수한 항암 활성을 가지며 다른 리간드가 항암 활성에 큰 영향을 미치는 것으로 나타났습니다. 따라서, 아르테미시닌 이량체의 특성은 리간드를 변경함으로써 최적화될 수 있다. 아르테수네이트 나트륨은 수용성, 속효성, 내성이 좋은 염기성 염으로 정맥 또는 근육 주사에 사용할 수 있습니다.

아르테미시닌의 생산 및 합성

아르테미시닌의 생합성

Artemisinin은 합성 식물인 artemisia annua의 꽃과 잎에서 발견됩니다. 현재 연구에 따르면, 아르테미시닌의 주요 합성 경로는 메틸-일에리트리톨 포스페이트(MEP)와 메발론산(MEvalonic acid)입니다. MVA 경로는 DMAPP(디메틸알릴 디포스페이트) 및 IPP(이소펜테닐 포스페이트)를 제공하며, 파르네실 디포스페이트 합성효소(FPS)는 4,11개의 DMAPP 및 450개의 IPP로부터 형성되었습니다. Amorpha 71-diene synthase(ADS)는 FPP를 생성하는 촉매로 사용할 수 있습니다. 무정형은 시토크롬P1 모노옥시게나제(CYP11AV13)에 의해 촉매됩니다. Artemisinin, artemisinin aldehyde, artemisinic acid는 각각 2단계의 산화과정을 거쳐 합성되었다. 아르테미신산으로부터 아르테미신이 형성되는 메커니즘은 완전히 명확하지 않으며 현재 두 가지 주요 관점이 있습니다. 1). ALDH1)은 디히드로아르테미신산(DHAA)의 형성을 촉매했습니다. DHAA는 아르테미신산의 직접적인 전구체이며, 광산화 작용으로 최종적으로 아르테미신산을 생성합니다. 둘째, 아르테미시닌 B는 아르테미신산으로부터 광산화되고, 이어서 디히드로아르테미시닌 B가 산화되어 최종적으로 아르테미시닌이 형성된다.

아르테미시닌의 화학적 합성

1983년 스위스 과학자 Schmid와 Hofheinz는 10단계 반응을 통해 (-)-이소멘톨을 원료로 사용하여 아르테미시닌의 전체 화학 합성을 완료했습니다. 그러나, 아르테미시닌의 복잡한 화학 구조로 인해 이 방법의 제조 공정이 복잡하고, 비용이 높고, 수율이 낮고, 공업적 생산의 요구 사항을 충족시키는 것과는 거리가 멀다. 따라서 사람들은 아르테미시닌 반합성 연구를 위해 아르테미시닌산, 아르테미시닌 B, 아르테미시닌 및 기타 전구체에 중점을 둡니다.

아르테미시닌의 추출 및 분리

아르테미시닌의 총 합성 및 반합성으로 인해 추출, 분리 및 정제가 여전히 산업계에서 아르테미시닌을 얻는 주요 방법입니다. Artemisinin은 수용성이 낮고 물에 거의 녹지 않으며 에탄올, 에테르에 용해되며 클로로포름, 아세톤, 에틸 아세테이트 및 벤젠 및 기타 유기 용매에 쉽게 용해됩니다. 초기 추출 방법은 주로 유기용매 추출 후 재결정화 또는 컬럼크로마토그래피 분리 및 정제가 이루어졌다. 최근 몇 년 동안 아르테미시닌 추출은 초임계 유체 추출, 생체 복합 효소 추출, 초음파 보조 추출 및 기타 새로운 추출 방법에 의해 주로 채택되어 높은 추출 속도, 짧은 가열 시간 및 저렴한 비용의 장점을 가지고 있습니다. Negi et al. 초임계 이산화탄소를 사용하여 쑥 잎에서 아르테미시닌을 추출하고 아르테미시닌의 전체 수율 등온선을 측정했습니다. 최고 수익률은 3.65%였다. n-헥산의 유기 분획으로부터 초임계 이산화탄소의 탈착은 아르테미시닌의 더 높은 질량 분율을 얻을 수 있다.

아르테미시닌의 초음파 보조 추출은 매우 일반적이었습니다. 새로운 유기 용매인 친수성 깊은 공융 용매인 메틸트리옥틸 염화 암모늄 1-부탄올(N81Cl-NBA)은 아르테미시닌의 초음파 보조 추출에 사용되었습니다. 아르테미시닌의 추출율은 약 8 mg/g으로 기존의 유기용매에 비해 상당히 높은 추출율을 보였다. 표적 아르테미시닌은 AB-81 거대다공성 수지를 포함하는 n8Cl-NBA 추출물에서 회수되었으며 회수율은 85.65%였습니다. 용매는 생리활성 물질 추출에 안전한 용매로 간주되며 제약 분야에서 사용할 수 있습니다.

연구: 아르테미시닌의 합성 생물학

Artemisia Annua 말린 잎

합성 생물학은 미생물 섀시 세포의 재구성, 설계 및 변형을 통해 천연 제품의 합성 경로를 최적화하고 천연 제품의 초기 합성을 실현하기 위해 화학 공학, 생명 공학, 의학 및 기타 분야를 통합합니다. 아르테미시닌 생합성은 뜨거운 주제가 되었습니다.

Roet al. S. cerevisiae를 변형시키고 100 mg/mL의 질량 농도로 S. cerevisiae에서 artemisinin의 후기 전구체인 artemisinic acid의 합성을 실현했습니다. 합성된 아르테미신산은 조작된 효모에 의해 배설되어 정제 과정을 단순화합니다. Paddon et al. 높은 수준의 아르테미신산 생산에는 시토크롬 B5(CYB5), ADH1 및 ALDH1의 관여도 필요하다는 것을 발견했습니다. CYB71의 발현과 결합된 CYP1AV450 및 그 상동 환원효소 사이토크롬 P5 환원효소의 발현 비율을 최적화함으로써, 아르테미시놀과 아세트알데히드 탈수소효소의 동시발현 조건에서 아르테미신산의 수율은 25g/L이었다. 동시에 이 그룹은 일중항 산소의 화학적 공급원을 사용하여 아르테미신산을 아르테미시닌으로 전환시켰으므로 특수 광화학 장비가 필요하지 않았습니다. Meadows et al. s에서 중심 탄소의 대사를 변경하기 위해 100가지 비천연 대사 반응을 사용했습니다. cerevisiae, 그리고 유가식 발효 6일 만에 β-farnene 25g/L 이상을 얻었다. 이 생산 방법은 대조 균주보다 75% 높으면서 산소를 15% 적게 필요로 하여 생산 비용을 줄이는 데 도움이 되었습니다. AaMYB2는 아르테미시닌 생합성을 부정적으로 조절하는 r3RXNUMX-MyB 트랜스페린입니다. 이것은 jasmonic acid 신호전달 경로에서 artemisinin 생합성의 양성 조절자인 AaORA의 프로모터에 직접 결합하고 그 전사 활성을 억제함으로써 다운스트림 핵심 효소 유전자의 발현 수준을 감소시키고 아르테미시닌 생합성을 음성적으로 조절합니다. 이 발견은 아르테미시닌 생합성의 조절에 대한 새로운 통찰력을 제공합니다.